Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg spielt in gesunden wie bösartigen Zellen eine wichtige Rolle. Hier werden insbesondere Zellwachstum, Zelltod und DNA-Reparatur geregelt. Anders als in gesunden Zellen ist dieser Signalweg bei vielen Lungenkarzinomen dauerhaft angeschaltet. Darüber hinaus schaltet er sich auch nicht wieder ab, wie das bei gesunden Zellen der Fall ist, wenn sie kein Wachstumssignal mehr aus dem Körper erhalten. Diese dauerhafte Aktivierung trägt zu einem unkontrollierten Zellwachstum und zum Schutz vor Zelltod bei.
Der Signalweg ist beim Lungenkarzinom unter anderem dann ständig aktiv, wenn der so genannte „epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor“ (EGFR) mutiert, das heißt genetisch verändert ist. Das ist bei rund 10 bis 15 Prozent aller Lungenkrebspatienten der Fall, insbesondere bei nichtrauchenden Frauen mit Lungenkrebs. Es sind bereits zwei zielgerichtete Substanzen zugelassen, die den EGF-Rezeptor hemmen und dadurch die Wachstumssignale unterbinden. Allerdings wird die Lungenkrebserkrankung bei der Mehrheit der Patienten nach etwa einem Jahr unempfindlich gegen diese Medikamente.
Wissenschaftler suchen daher nach neuen Angriffspunkten, zumal die EGFR-Mutation nur eine der möglichen Ursachen für die dauerhafte Aktivierung des Signalwegs ist. Deshalb hat man Hemmstoffe, sogenannte Inhibitoren, entwickelt, die an mehreren Stellen des weit verzweigten Signalwegs eingreifen.
Das Team um PD Dr. Christian Scholz vom Charité Centrum 14 für Tumormedizin hat im Rahmen des Forschungsprojekts unter anderem zwei dieser neuen Inhibitoren an Zellkulturen getestet. Dabei haben sie die Substanz Everolimus, die bereits zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen ist, mit den beiden neuen Substanzen NVP-BKM120 und NVP-BEZ235 verglichen. Während Everolimus nur das relativ weit unten im Signalweg stehende Eiweiß mTOR teilweise hemmt, blockieren die beiden neuen Substanzen die weit oben im Signalweg stehende PI3-Kinase vollständig und NVP-BEZ235 hemmt darüber hinaus noch mTOR komplett.
Die Ergebnisse der Versuche bestätigten die Hypothese der Charité-Wissenschaftler: Die Unterschiede hinsichtlich der Hemmung des Zellwachstums waren zwar nicht sehr groß. Aber die neuen Substanzen können eindeutig besser Zelltod verursachen. Darüber hinaus werden weitere wichtige Funktionen der Krebszellen gehemmt.
Dr. Christian Scholz ist überzeugt, dass diese Erkenntnisse auch auf andere Krebserkrankungen übertragbar sind. Denn der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg ist bei vielen Tumoren aktiviert, nicht nur beim Lungenkrebs.
Stand: Oktober 2012